Als der Seleukide Demetrios II. – er war der 2. Ehegatte der Kleopatra Thea – um 128 v. Chr. in Antiocheia am Orontes aus seiner parthischen Gefangenschaft ankam, lebte Antiochos VII., der dritte Ehemann der Kleopatra, nicht mehr, so dass er den vakanten Thron erneut besteigen und seine 2. Regierung beginnen konnte. Nach Dietrich Klose kam es hiernach „wahrscheinlich noch einmal zu einem Zusammenleben der beiden Ehegatten“, wenngleich er einräumt, dass „die Quellen“ diesbezüglich „nicht völlig eindeutig sind.“ (Dietrich O.A. Klose, Von Alexander zu Kleopatra, Herrscherporträts der Griechen und Barbaren, München 1992, S. 38).
Eindeutig sind die Quellen allerdings darin, dass Kleopatra den Demetrios 126/25 v. Chr. nach seiner vernichtenden Niederlage gegen den Gegenkönig Alexander II. Zabinas fallen und ermorden ließ. „Demetrios II. rettete sich mit einem Schiff und Besatzung nach Tyros und bat um Tempelasyl. Auf Befehl des Stadtkommandanten (praefectus = epistates) wurde er ermordet. ... Die Ermordung Demetrios’ II. dürfte etwa Frühjahr/Sommer 125 zu datieren sein.“ (Kay Ehling, Untersuchungen zur Geschichte der späteren Seleukiden, 164–63 v. Chr., Vom Tod des Antiochos IV. bis zur Einrichtung der Provinz Syria unter Pompeius, Stuttgart 2008, S. 211). Auch ihren ältesten Sohn aus der Ehe mit Demetrios, Seleukos V., ließ sie noch im selben Jahr beseitigen, nachdem dieser ohne ihre Zustimmung das Diadem ge-nommen hatte. Und da sie den von Ptolemaios VIII. um 128 v. Chr. aufgestellten Gegenkönig Alexander II. Zabinas nicht als Nachfolger ihres ermordeten Mannes anerkannte, band sie sich 125 v. Chr. in Ake-Ptolemaïs das Diadem um und trat die Alleinherrschaft an.
Was diese skrupellose und machthungrige Königin ihrem eigenen Sohn nicht hatte gewähren wollen, danach hatte sie schließlich selbst gegriffen. Ob ihre Königsherrschaft jedoch außerhalb von Ake-Ptolemaïs anerkannt wurde, wissen wir nicht. Sicher ist nur, dass sie be-reits gegen Ende des Jahres 125 v. Chr. ihren damals etwa 16-jährigen Sohn Antiochos VIII. zum Mitregenten machte und ab da mit ihm gemeinsam regierte. Vermutlich entschloss sie sich zu diesem Schritt, weil ihre Alleinherrschaft auf wenig Gegenliebe stieß und vom Heer nicht akzeptiert worden wäre.
Erst nachdem sie die Alleinherrschaft angetreten hatte, ließ sie auch Münzen, genauer gesagt Tetradrachmen, schlagen, mit denen sie diesen Alleinherrschaftsanspruch propagandistisch untermauerte und ikonografisch gesehen, wie eine ptolemäische Königin in Erschei-nung trat – mit Stephane, Diadem, Schleier und „Isis-Locken.“
Übrigens, diese überaus seltenen Tetradrachmen sind bis heute der einzige Beweis für ihre Alleinherrschaft. Die darauf erscheinende Münzlegende lautet: BASILISSES KLEOPATRAS / THEAS EUETERIAS ([Münze] der Königin Kleopatra, der Göttin der fruchtbaren bzw. ertragreichen Jahreszeit). „Durch ihren Kultnamen Eueteria wird ihre fecunditas [Fruchtbarkeit] mit dem Überfluss eines ertragreichen Erntejahrs verglichen und durch das [doppelte] Füll-horn auf den Münzrückseiten symbolisiert. Wie dieses die Versorgung der Reichsbewohner mit Lebensmitteln gewährleistet, so garantiert die Königin den Fortbestand der Dynastie und damit die Sekurität des Reiches.“ (Kay Ehling, wie a.a.O., S. 215). Und fruchtbar war diese Ptolemäerin in der Tat, schließlich schenkte sie den Königen Alexander I., Demetrios II. und Antiochos VII. insgesamt neun Kinder.